Extracellular Granzyme A Promotes Colorectal Cancer Development by Enhancing Gut Inflammation - Université Paris Cité Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Cell Reports Année : 2020

Extracellular Granzyme A Promotes Colorectal Cancer Development by Enhancing Gut Inflammation

Llipsy Santiago
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Marta Castro
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Rebeca Sanz-Pamplona
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Marcela Garzón
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Ariel Ramirez-Labrada
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Elena Tapia
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Víctor Moreno
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Elena Layunta
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Gabriel Gil-Gómez
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Marta Garrido
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Raúl Peña
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Pilar Lanuza
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Laura Comas
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Paula Jaime-Sanchez
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Iratxe Uranga-Murillo
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Rosa del Campo
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Pablo Pelegrín
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Eric Camerer
Luis Martínez-Lostao
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Guillermo Muñoz
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José Uranga
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Anabel Alcalde
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Eva Galvez
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Angel Ferrandez
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Phillip Bird
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Sunil Metkar
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Maykel Arias
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Julian Pardo
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Résumé

If not properly regulated, the inflammatory immune response can promote carcinogenesis, as evident in colorectal cancer (CRC). Aiming to gain mechanistic insight into the link between inflammation and CRC, we perform transcriptomics analysis of human CRC, identifying a strong correlation between expression of the serine protease granzyme A (GzmA) and inflammation. In a dextran sodium sulfate and azoxymethane (DSS/AOM) mouse model, deficiency and pharmacological inhibition of extracellular GzmA both attenuate gut inflammation and prevent CRC development, including the initial steps of cell transformation and epithelial-to-mesenchymal transition. Mechanistically, extracellular GzmA induces NF-κB-dependent IL-6 production in macrophages, which in turn promotes STAT3 activation in cultured CRC cells. Accordingly, colon tissues from DSS/AOM-treated, GzmA-deficient animals present reduced levels of pSTAT3. By identifying GzmA as a proinflammatory protease that promotes CRC development, these findings provide information on mechanisms that link immune cell infiltration to cancer progression and present GzmA as a therapeutic target for CRC.

Domaines

Cancer

Dates et versions

hal-03906241 , version 1 (19-12-2022)

Identifiants

Citer

Llipsy Santiago, Marta Castro, Rebeca Sanz-Pamplona, Marcela Garzón, Ariel Ramirez-Labrada, et al.. Extracellular Granzyme A Promotes Colorectal Cancer Development by Enhancing Gut Inflammation. Cell Reports, 2020, 32 (1), pp.107847. ⟨10.1016/j.celrep.2020.107847⟩. ⟨hal-03906241⟩

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