Origin of the anti-tissues autoantibodies appearing in drug induced autoimmune hepatitis
Origine des anticorps anti-tissus apparaissant dans les hépatites médicamenteuses de type immuno allergiques
Résumé
Auto-antibodies anti-LKM2 (anti-Liver Kidney Microsomes 2) had been detected in sera of hepatitis patients after tienilic acid (Diflurex, Selacryn) treatment by indirect immunofluorescence on rat liver slices. We had shown that these autoantibodies recognisze a human cytochrome P450 responsible also for the metabolisation of the drug, cytochrome P450 IIC9. We have proposed a mechanism for the appearance of the auto-antibodies and designed a study model to test it in animals. Using biochemical techniques we have shown that the antibodies react also to a homologous protein in liver of untreated rats, cytochrome P450-UTA (IIC11). This cross-reaction was used to understand the clinical test which use immunofluorescence on rat liver slices. Then we found that tienilic acid treatment of rats cause the appearance of the hepatocyte surface of a neoantigen which is recognized by anti-LKM2. In order to generalize this concept of apperance of anti-tissues, we have studied the anti-mitochondrial auto-antibodies anti-M6 found in the serum of patients having hepatitis after treatment with the MonoAmine oxidase inhibiting drug iproniazide (Marsilid). We have shown that anti-M6 recognize the monoamine oxidase B, which is also irreversibly inhibited by iproniazid. This is the third example of drug induced autoimmune hepatitis with apperance of anti-tissues antibodies directed against a protein which activates the drug metabolically.
A l'origine de cette étude, des auto-anticorps anti-LKM2 (Liver Kidney Microsomes) avaient été détectés par immunofluorescence indirecte sur coupes de foie de rats dans le sérum de patients ayant fait une hépatite après prise d'acide tiénilique (Diflurex). Il avait été montré au laboratoire que ces anticorps sont dirigés contre un cytochrome P-450 humain responsable du métabolisme du médicament, le cylochrome P-450-8 (IIC9). Nous avons émis une hypothèse quant au mécanisme conduisant à l'apparition de ces auto-anticorps et élaboré un modèle d'étude chez l'animal. Nous avons tout d'abord déterminé, par différentes techniques biochimiques, la protéine hépatique de rat reconnue par les anticorps anti-LKM2. Ces anticorps réagissent de façon croisée avec une forme constitutive de cytochrome P-450 Hépatique de rat, le cytochrome P-450-UT-A (IIC1 1) qui est majoritaire dans le foie de rats non traités. Cette reconnaissance croisée permet de comprendre le test clinique de détection des anticorps anti-LKM2 sur coupes de foie de rats. Nous avons ensuite montré qu'un traitement des rats par l'acide tiénilique, après certaines inductions hépatiques, fait apparaître à la surface de leurs hépatocytes un néo-antigène reconnu par les anticorps anti-LKM2. Afin de généraliser le mécanisme d'apparition d'anticorps anti-tissus proposé, nous nous sommes intéressés à l'hépatite induite par l'iproniazide (Marsilid) où des anticorps spécifiques anti-mitochondries (anti-M6) ont été délectés dans le sérum des patients. Nous avons montré que ces anticorps reconnaissaient une protéine de la membrane externe des mitochrondries de foie humain, la mononoamine oxydase B (MAO B), qui est inhibée de façon irréversible par l'iproniazide. Il s'agit du troisième exemple d'hépatite médicamenteuse de type immuno-allergique avec apparition d'anticorps anti-tissus où ces anticorps semblent dirigés contre une protéine responsable de l'activation métabolique du médicament.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
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