Interaction between amphipathic helices and lipid membranes studied by computer simulations. Application to the LTX-315 anticancer peptide - Faculté des Sciences de Sorbonne Université Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Interaction between amphipathic helices and lipid membranes studied by computer simulations. Application to the LTX-315 anticancer peptide

Étude des interactions entre des hélices amphipatiques et des membranes lipidiques par des simulations computationelles. Application au peptide anticancéreux LTX-315

Paula Milán Rodríguez
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1220954
  • IdRef : 26335721X

Résumé

This manuscript presents a study of the interaction between amphipathic helices (AH) and lipid membranes. Amphipathic helices (AH) are key protein motifs that are capable of interacting with lipid membranes. They are normally unfolded in water and they fold into an α-helix in the water/bilayer interface. This α-helix is amphipathic: it has a polar side exposed to the solvent and a hydrophobic side which residues are inserted within the membrane. The affinity of the AH for the membrane will depend on the membrane composition and structure. AH dynamics and their interaction with membranes is the main focus of this research work. Our predilection methods are computational techniques, particularly molecular dynamics (MD). The first objective of this Ph.D was to determine the best suited force field (FF) to study AH / membrane interactions. We also aimed at designing a novel strategy to study AH dynamics. Specifically, we combined temperature-replica exchange molecular dynamics (T-REMD) and Markov State Models (MSM) to extract the structural, kinetic and thermodynamic properties of AH action mechanism. We first worked with a well-known model system, the mastoparan from wasp venom. It allowed us to optimize our protocols to apply them to other more complex system later, specifically, to the study of the oncolytic peptide LTX-315, a promising strategy in cancer research, that is being developed by the company LytixBiopharma.To sum up, this Ph.D work represents and advance in MD research for AH / membrane systems and we obtained novel information about their action mechanism that will be very useful for designing new AHs to be used in the biomedical and pharmaceutical domains.
Ce manuscrit présente une étude sur l'interaction entre les hélices amphipathiques (AH) et les membranes lipidiques. Les AH sont des motifs protéiques clés qui sont capables d'interagir avec les membranes. Elles sont normalement dépliées dans l'eau et elles se replient en une hélice α dans l'interface eau/bicouche. Cette hélice est amphipathique : elle possède un côté polaire exposé au solvant et un côté hydrophobe inséré dans la membrane. L'affinité de l'AH pour la membrane dépend de sa composition et de sa structure. La dynamique des AH et leur interaction avec les membranes est l'objet principal de ce travail de recherche. Notre méthode de prédilection est la dynamique moléculaire (MD). Le premier objectif de ce doctorat était de déterminer le champ de force (FF) le mieux adapté pour étudier les interactions AH / membrane. Nous avons également cherché à concevoir une nouvelle stratégie pour étudier la dynamique de l'AH: nous avons combiné la MD d'échange de répliques (T-REMD) et les modèles de Markov (MSM) pour extraire les propriétés structurelles, cinétiques et thermodynamiques des AH. Nous avons d'abord travaillé avec un système modèle bien connu, le mastoparan du venin de guêpe. Cela nous a permis d'optimiser nos protocoles pour les appliquer ultérieurement à d'autres systèmes plus complexes, en particulier au peptide oncolytique LTX-315, qui est en cours de développement par la société LytixBiopharma. Ce travail de doctorat représente une avance pour la recherche computationnelle sur les AH et nous avons obtenu de nouvelles informations sur leur mécanisme d'action qui seront très utiles pour concevoir de nouveaux AH dans le domaine biomédical.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03961474 , version 1 (29-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03961474 , version 1

Citer

Paula Milán Rodríguez. Interaction between amphipathic helices and lipid membranes studied by computer simulations. Application to the LTX-315 anticancer peptide. Biological Physics [physics.bio-ph]. Sorbonne Université, 2022. English. ⟨NNT : 2022SORUS074⟩. ⟨tel-03961474⟩
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